通過使一個(gè)與人類小頭畸形相關(guān)的基因失活，研究人員得到第一只神經(jīng)系統(tǒng)變異的雪貂。霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所(HHMI)的研究者Christopher Walsh說，盡管該工作的初衷是研究人腦疾病及其發(fā)展，但這一結(jié)果也揭示了人類大腦在演化過程中體積不斷增加的機(jī)制。
“我是一名神經(jīng)科學(xué)家，一直在研究兒童大腦發(fā)育相關(guān)的疾病，”波士頓兒童醫(yī)院的Walsh醫(yī)生說，“我從沒想過自己會(huì)去研究人類演化史。”
Walsh和耶魯大學(xué)Byoung-Il Bae實(shí)驗(yàn)室一起，于近期在《自然》期刊上發(fā)表了關(guān)于基因敲除雪貂揭示腦體積擴(kuò)增機(jī)制的研究。
人類大腦的外層稱為大腦皮層，容積大且高度折疊。在胚胎大腦發(fā)育期，發(fā)育異常會(huì)導(dǎo)致皮層無法生長到足夠的大小。這種現(xiàn)象稱為小頭畸形，俗稱“小頭癥”，患兒的頭部和大腦會(huì)顯著小于正常嬰兒。小頭畸形產(chǎn)生的根源是基因突變，其出現(xiàn)也與近期寨卡病毒的暴發(fā)有關(guān)。
研究人員找到了小頭癥相關(guān)的基因，其中部分基因?qū)ε咛グl(fā)育過程中大腦皮層的生長至關(guān)重要。例如，ASPM基因發(fā)生突變時(shí)，人腦尺寸將減少50%，與黑猩猩的大腦尺寸相近。
科學(xué)家們曾嘗試?yán)眯∈竽Ｐ蛠磉M(jìn)一步理解人類小頭畸形的產(chǎn)生機(jī)制，但小鼠和人類大腦巨大的差異讓這件事變得極為艱難。小鼠的大腦比人腦小1000倍，而且缺少幾種在人腦中非常豐富的細(xì)胞。ASPM基因滅活僅能使小鼠的大腦萎縮10%。Walsh認(rèn)為，ASPM基因敲除小鼠在人類腦皮層發(fā)育的研究中只能提供十分有限的參考。
因此，Bae和的Walsh團(tuán)隊(duì)不得不尋找一類有著類似人腦的體積更大功能更復(fù)雜的大腦皮層的哺乳動(dòng)物來進(jìn)行ASPM基因失活或敲除操作。雪貂的大腦較大，同時(shí)容易繁殖且繁殖期短，符合研究要求。Walsh說，“從表面上看，雪貂是個(gè)有趣的選擇，而雪貂作為研究腦發(fā)育的模式生物已長達(dá)30年。”
目前，科學(xué)家們還沒有對雪貂的遺傳學(xué)方面做太多研究。敲除雪貂的ASPM基因這個(gè)想法很新，但也存在風(fēng)險(xiǎn)。為使研究成行，2013年Walsh向HHMI申報(bào)了這項(xiàng)計(jì)劃，并得到了足夠的資金支持。這只ASPM基因敲除的雪貂是第二只基因敲除雪貂。這項(xiàng)研究的共同作者之一，愛荷華大學(xué)的John Engelhardt在10年前研究囊性纖維化時(shí)首次應(yīng)用了基因敲除雪貂模型。
Walsh，Bae的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)雪貂與小鼠相比，能更準(zhǔn)確地模擬人類小頭畸形。基因敲除后，雪貂出現(xiàn)了嚴(yán)重的腦萎縮，大腦減重了40%。并且，與在同一條件下的人類相似，雪貂腦萎縮前后的皮質(zhì)厚度和細(xì)胞結(jié)構(gòu)基本維持不變。
更重要的是，在雪貂模型上進(jìn)行的研究揭示了人類大腦在演化過程中一種可能的生長機(jī)制。在過去的七百萬年里，人類的大腦體積增加了三倍。這一擴(kuò)增主要發(fā)生在大腦皮層上。
通過對基因敲除后的雪貂的大腦皮層萎縮進(jìn)行追蹤觀察，研究人員發(fā)現(xiàn)這是由一種外放射狀膠質(zhì)細(xì)胞(ORGs)導(dǎo)致的。ORGs由干細(xì)胞分化產(chǎn)生，具有進(jìn)一步分化成為皮層中各類細(xì)胞的能力。Walsh的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，ASPM能夠調(diào)控干細(xì)胞分化成ORGs的時(shí)間點(diǎn)。這將會(huì)影響ORGs與其它細(xì)胞的比例。Walsh表示，因此無需一次性改變很多基因，對ASPM進(jìn)行微調(diào)便可以增加或減少腦部的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量。
這是基因在人腦演化中發(fā)揮作用的一條線索。Bae說：“大自然無需大動(dòng)干戈就解決了改變?nèi)四X大小的問題。”
ASPM所編碼的蛋白是細(xì)胞中心粒的一部分。敲除這個(gè)基因，會(huì)破壞中心粒的結(jié)構(gòu)和功能，這可能是導(dǎo)致基因敲除的雪貂腦部萎縮的一種生化機(jī)制。
Walsh說，與人類中心粒蛋白相關(guān)的基因(包括ASPM)在演化史晚期發(fā)生了變化。這類基因突變可能決定了我們是演化成穴居人，還是演化成近親黑猩猩。
這項(xiàng)研究表明使用雪貂研究有助于研究某些人類腦部疾病，同時(shí)揭示了演化過程中人類、與人類親緣關(guān)系較近的物種的腦發(fā)育的新機(jī)制。
“想來也是很有道理的，”Walsh說，“在發(fā)育過程中與腦部形成相關(guān)的基因，必然是曾經(jīng)使腦容積增大的基因。”
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